Вино! Эффект на коже.

Еще в те времена, когда человек не умел получать алкоголь в чистом виде, вино являлось основой для изготовления  экстрактов и настоев лекарственных растений - предшественников современных галеновых препаратов.  При анализе античных египетских глиняных сосудов выяснилось,  что уже 3150 лет до н.э. они использовались  для изготовления настоев лекарственных растений на вине   [ 46 ].   «Вознесем же хвалу Аллаху, который сделал вино лекарством, помогающим природным силам!» - восклицал великий врач древности Авиценна; в своем знаменитом «Каноне врачебной науки» он приводит более 200 прописей лекарств, приготовленных на основе этого напитка.     Но, благодаря  стремительным успехам фармакологии, фармацевтической химии, развитию фармацевтической промышленности, позволившим создать высокоэффективные лекарственные препараты, внимание к вину в медицине сохранилось лишь на уровне изучения его влияния на организм как источника алкоголя.  О негативном влиянии на человека длительного применения больших  доз спиртных напитков  стало  известно много, в то время, как  их положительные  эффекты  изучались не так активно. Одной из первых работ на эту тему  явилась статья Heberden W. (1786) о способности умеренного потребления алкоголя   благоприятно влиять на течение стенокардии, и  именно в кардиологическом аспекте  проводились дальнейшие изыскания  врачей и исследователей.  Первая серьезная научная  работа, в которой было изучено  профилактическое  влияние алкогольных напитков по отношению к развитию атеросклероза, принадлежала Cabot R.C. и появилась в журнале JAMA в  1904 г. и, собственно, с этой статьи и можно вести отсчет  современной эпохи изучения влияния умеренных доз вина на здоровье человека.       

       Но серьезный интерес к вину, как продукту, способному не только веселить человека, но и оказывать благоприятное воздействие на состояние его здоровья, возник  после     описания  в 1979 г. так называемого «Французского парадокса» [ 58 ].      Врачи-кардиологи задались вопросом - почему у французов смертность  от заболеваний сердца и сосудов  ниже, чем у жителей других европейских стран, несмотря на высокое содержание в рационе красного мяса,     богатого холестеролом и насыщенными жирными кислотами? А не связано ли это с образом жизни французов, в первую очередь, с их приверженностью к вину,  в первую очередь, красному [ 16, 53 ]?   Действительно, в ходе проведенных многочисленных исследований было получено  немало данных о пользе умеренных доз этого напитка. Под таковыми  подразумевают 1-2 порции (drink) красного вина (далее - КВ)     в день, где одна порция  этого напитка  составляет  5 fl oz (fl oz - сокр. от fluid  ounce, жидкая унция  США, равная 29,57 мл), т.е. 148-296 мл.  Оказалось, что   при равном среднем потреблении алкоголя      риск смертности от заболеваний сердечно-сосудистой  системы примерно в 2 раза ниже у умеренно потребляющих   КВ по сравнению с теми, кто предпочитал  пиво либо водку [27].  Далее выяснилось, что такая же закономерность распространяется на показатели риска преждевременной смерти в целом от всех причин:  по сравнению с непьющими  у малопьющих - любителей вина он был ниже на 34%, в то время, как  у малопьющих - приверженцев прочих напитков -  на 10%  [28 ].       КВ в большей степени, чем другие алкогольные напитки,  оказывает профилактический эффект по отношению к  атеросклерозу,  снижает риск развития  инфаркта миокарда,  ишемического мозгового инсульта [48, 20]. Напиток  способствует сохранности умственных способностей у пожилых людей, снижает риск развития прогрессирующего старческого слабоумия и   болезни Альцгеймера, а у женщин этого возраста - еще  и риск остеопороза  [52, 5]. У женщин в умеренных дозах он предупреждает рак молочной железы, у мужчин  в возрасте  40-75 -  опухоли предстательной железы   [69, 59].

       Благоприятно влияет потребление КВ и на состояние кожи.  В Австралии в течение 4,5 лет оценивали влияние уровня потребления различных продуктов, относящихся к 26 группам, на риск развития актинического кератоза (предопухолевого заболевании кожи). Среди всех видов пищи только жирная рыба и КВ достоверно снижали риск развития патологии.  Оказалось, что  у тех обследованных, кто  употреблял напиток в объеме 100-200 мл в день, риск заболевания был на 27% ниже, чем у тех, кто вина практически не употреблял   [ 13 ].

      С чем же связаны выявленные эффекты КВ? К настоящему   времени получены многочисленные данные о важнейшей роли в жизнедеятельности организма биологически активных веществ растительного происхождения - фитохимических соединений (phytochemicals), способных предотвращать самые различные заболевания.   Подобные соединения     содержатся в большом  количестве    в вине, причем,  в большей степени  в  красном, нежели в белом.  Поскольку целебной силой обладало  даже деалкоголизированное КВ, то, очевидно, основные его эффекты  связаны именно с содержащимися в нем биоактивными веществами.  Изучение этих соединений позволило выявить у них свойства сигнальных молекул-регуляторов многих метаболических процессов в организме, в том числе и в коже [50].  Эти результаты представляют особый интерес с точки зрения развития сравнительного нового направления разработки эффективных косметических средств - космецевтиков  [  2].

          Основные биоактивные вещества красного вина

          Основными фитохимическими соединениями   КВ являются полифенольные компоненты, которых   в напитке идентифицировано более 200 (Рис.1).  Содержание полифенолов  в КВ  составляет более 100 мг/100 мл, в то время, как в белом вине - около 20 мг/100 мл [ 70 ].  Эта обширная группа представлена   преимущественно флавоноидами, по уровню  которых   КВ значительно опережает белое вино.  Среди флавоноидов, в свою  в свою очередь, преобладают проантоцианидины   [ 3, 70 ].  

Рис. 1. Основные полифенольные компоненты красного вина

      К основным  полифенолам КВ, не относящимся к флавоноидам, относятся стильбен резвератрол и его  конъюгированнный гликозид  пецеид,  галловая кислота.  Содержит КВ и растворимую клетчатку (пектины) [ 49 ].   Все эти компоненты  переходят в напиток из  кожицы, семян и гребешков  винограда, содержание  их в  получаемом соке относительно невелико, но далее, в процессе формирования вина под действием дрожжей,  значительно

   Таблица 1. Содержание основных фитохимических соединений  в красных

                      и белых винах, мг/100 мл.

       возрастает  [  50  ].  

      Целесообразность и обоснованность топического применения полифенолов КВ обусловлена тем, что их  биологические эффекты связаны преимущественно с  первичными формами,  но не  с недостаточно изученными метаболитами, которые могут образовываться в желудочно-кишечном тракте, а также в отдельных тканях-мишенях  [ 54 ].

       Антиксидантная активность

        Наиболее общим эффектом, свойственным  полифенолам КВ, как и всем подобным соединениям растительного происхождения, является их антиоксидантная активность.     По этому показателю   КВ  занимает 27-е место среди 1200 продуктов,  исследованных в США, а среди напитков находится на 2-м месте после какао (21,35 и 25,67 ммоль/100 мл), опережая  белое вино и пиво (1,61 и  1,48 ммоль/100 мл, соответственно) [ 29 ]. Подобным свойством обладают абсолютно все полифенолы  КВ и по этой причине напиток представляет интерес для разработчиков косметических средств, в первую очередь предназначенных для профилактики фотостарения и возрастных физиологических изменений кожи (anti-age косметика).       Наиболее изучена антиоксидантная активность флавоноидов.  Среди всех соединений этой группы  наиболее   выраженные эффекты,  превышающие  таковые у  витаминов С и Е, проявляют     проантоцианидины, а также флаван-3-олы и антоцианидины.  Все эти  соединения ингибируют развитие окислительного стресса в кератиноцитах эпидермиса человека  на фоне УФ-облучения [ 3, 31, 47,  56].  

       Вместе с тем, многие фитохимические компоненты  КВ обладает  уникальными свойствами, не характерными для веществ аналогичных химических  групп, входящих в состав иных хорошо известных нам продуктов.

       Фитоэстрогенная активность

       Изменения со стороны кожи - морщины, потеря тонуса и обезвоженность  является   наиболее ранними признаками старения  женщин, вызываемым физиологическим дефицитом половых гормонов - эстрогенов. Для замедления этих процессов   все более широкое применение находят  фитоэстрогены - растительные биологически активные вещества, во многом проявляющие свойства естественных гормонов благодаря  способности связываться со специфическими  рецепторами для эстрогенов. Фитоэстрогены при топическом  применении аккумулируются в коже, препятствуя процессу ее старения, почему и являются одними из наиболее популярных компонентов anti-age  косметики. Компоненты    КВ  распределяются   по их фитоэстрогенной  активности   следующим образом:  кемпферол > апигенин > резвератрол > кверцетин > нарингенин > мирицетин  [ 72 ]. Все они проявляют способность специфически связываться с β (ERβ)  рецепторами эстрогенов. Благодаря воздействию на эти рецепторы, локализованные  в фибробластах,  фитоэстрогены КВ осуществляют контроль  упругости и увлажненности кожи  за счет повышения в дерме уровня  гиалуроновой кислоты и коллагена; связываясь с подобными рецепторами  в  макрофагах,  Т- и В-лимфоцитах, подкожно-жировой клетчатке - регулируют функцию кожи как органа иммунной системы. Воздействуя на специфические  рецепторы,  эстрогены и фитоэстрогены  повышают экспрессию специфических для женщин (но не для мужчин!) longevitae-associated genes (генов, связанных с продолжительностью жизни), кодирующих локализованные в митохондриях (энергетических станциях клеток) ферменты антиоксидантной защиты супероксиддисмутазу и глутататионпероксидазу. Предохраняя митохондрии кожи от   разрушения в процессе окислительного стресса, эстрогены и фитоэстрогены обеспечивают  оптимальный энергетический гомеостаз этого органа и предупреждают  его преждевременное старение.   Авторы высказывают предположение, что этот механизм, в котором принимают участие в первую очередь фитоэстрогены  сои и КВ,   в значительной  степени определяет большую продолжительность жизни женщин по сравнению с мужчинами!   [ 68 ].   

      Улучшение микроциркуляции, метаболизма кожи.

      Полифенолы КВ,    проявляя эффект специфических регуляторных молекул, подавляют процессы пролиферации гладкомышечных волокон эндотелия (внутренней  стенки) сосудов, ингибируя процесс образования атеросклеротических бляшек [ 36 ]. В многочисленных  экспериментальных исследованиях убедительно доказано, что продукты, богатые  флавоноидами КВ,     способны также восстанавливать функциональную активность эндотелия за счет стимуляции  активности NO-синтазы (NOS) - фермента, повышающего интенсивность образования NO (оксида азота) - важнейшего вазодилятатора (медиатора, расширяющего просвет сосудов и, соответственно, улучшающего кровоток) [ 6 ]. Компоненты КВ также повышают и  биодоступность NO, что способствует возрастанию количества циркулирующих эндотелиальных клеток и повышению их функциональной активности [ 34 ]. Эти эффекты, в наибольшей степени свойственные антоцианидинам и проантоцианидинам КВ, обусловлены также снижением экспрессии молекул адгезии и факторов роста, вовлеченных в миграцию и пролиферацию клеток гладкой мускулатуры сосудов, а также подавлением  агрегации тромбоцитов [ 18].

      Профилактика опухолевых заболеваний кожи

      Описанный выше эффект влияния антоцианидинов  КВ (в частности, дельфинидина)  на эндотелий сосудов является одним из механизмов их антиканцерогенного эффекта - торможения процесса ангиогенеза (новообразования сосудов),  характерного для стареющей кожи    [ 43 ].

     Способностью предупреждать УФ-индуцируемый рак кожи     за счет стимуляции репарации ДНК обладают проантоцианидины КВ и флавонол мирицетин [  39, 65].

     Ряд компонентов КВ предупреждают опухоли кожи на фоне   топического воздействия химических  канцерогенов  [14].     В эксперименте на мышах при применении резвератрола как внутрь, так и местно на фоне  воздействия на кожу исключительно агрессивного канцерогена  диметилбензантрацена, отмечено   снижение уровня пролиферации, гиперплазии, воспаления, мутаций, экспрессии онкогенов  и уровня маркеров неопластической трансформации клеток кожи [ 37, 42].    

     Влияние на коллагеновые структуры кожи и волос

     Процианидины способствуют более  эффективной сшивке коллагена,   усиливая его структуру, ингибируя протеазы и   препятствуя деструкции эластина и гиалуроновой кислоты, избирательно и интенсивно стимулируют пролиферацию эпителия клеток волос in vitro, а также  активируют рост волосяных фолликул in vivo [ 60 ].    В эксперименте и в ходе клинических испытаний показана их эффективность  для лечение алопеции -   при втирании в кожу головы лысеющим мужчинам в течение 6 месяцев крема, содержащего 0,7% олигомеров процианидинов,  отмечено достоверное увеличение количества волос: +3.3 ± 13.0 /0.50 см².  В то же время,  участники группы плацебо продолжали терять волосы    -3.6 ± 8.1/0.50 cm²;  P < 0.001. [61, 62 ]. В этом отношении КВ рассматривается в настоящее время как перспективное средство от облысения  [ 12].

    Проантоцианидины КВ  активируют  процессы заживления кожных ран, стимулируя пролиферацию кератиноцитов и ангиогенез [ 41].

     Иммуномодулирующий эффект

     Известно, что кожа является одним из важнейших элементов иммунной системы. В коже локализованы  макрофаги, тучные клетки, Т- и В-лимфоциты, естественные клетки-киллеры, кератиноциты, выполняющие функции иммунокомпетентных клеток - важнейших защитников организма от внешних нежелательных факторов.  Постоянное воздействие на кожу подобных стрессоров,  а также процессы естественного старения организма неминуемо ведут к снижению количества как молодых, так и зрелых, «боеспособных» клеток иммунной системы  [ 1]. В мире проводится масса исследований по поиску факторов, способных замедлить эти процессы.

       Показано, что иммуномодулирующими эффектами обладают проантоцианидины КВ,  стимулирующие активность и повышающие количество иммунокомпетентных клеток, локализованных в коже. Эти соединения снижают уровень иммуносупрессии, вызываемой УФ-облучением, в результате воздействия на ИЛ-12 - цитокин, регулирующий соотношение  субпопуляций Т-лимфоцитов -  Т-хелперов (CD4+)  и    Т-супрессоров (CD8+ ) [  66 ].    Еще одним механизмом действия этих соединений является индукция быстрой репарации нарушенной структуры ДНК в результате удаления поврежденных генов  [  40 ].

     Противовоспалительными, антиаллергическими свойствами обладают также танины  [ 8 ].

        Предотвращение старения кожи (anti-age effect)

       Подобное свойство фитохимических соединений КВ вполне обосновано и доказано в ходе многочисленных научных исследований. Данный  эффект проявляет в первую очередь уникальное фитохимическое соединение   - стильбен резвератрол (resveratrol), обнаруженное, помимо КВ,    в арахисе и некоторых ягодах, но в значительно меньших количествах     [  7].   

    В качестве эффективного и перспективного компонента anti-age косметики резвератрол (далее Р)  рассматривается достаточно давно.  Первоначально  основанием для этого послужили  данные о его антиоксидантной активности, полученные  еще в 90-х годах прошлого века: соединение эффективно  улавливало  активные формы кислорода, нейтрализуя их за счет повышения активности ферментов  каталазы и супероксиддисмутазы  [45 ].

         Значим в этом отношении и  фитоэстрогеннный эффект Р, его способность  стимулировать   β-рецепторы  женских половых гормонов в клетках эндотелия сосудов, действуя как агонист    эстрадиола [ 24 ].  Следствием этого эффекта в онкологическом аспекте у женщин является способность  Р предупреждать  развитие    рака молочной железы [69 ].  

       Но в  современной научной литературе появляется все больше данных, свидетельствующих, что механизм действия Р, позволяющий рассматривать его как средство anti-age  косметики,  является более специфическим.  В основе его лежит      уникальная  способность соединения повышать активность сиртуинов.     Сиртуины (sirtuins - сокращение термина silent information regulators - регуляторы молчащей (скрытой) информации) - семейство белков-ферментов, регулирующих проявление  генетической информации, закодированной в молекулах ДНК. Для нормальной работы тканей, органов и, в целом, всего организма, необходимо, чтобы  эта информация   проявлялась «в нужном месте и нужное время». В норме молекулы ДНК в комплексе с белками-гистонами находятся в ядре клетки в форме хроматина в плотно  упакованном виде, что  не позволяет экспрессироваться ненужным (молчащим) генам.    Плотность упаковки и определяют сиртуины.   При  нарушении их функции молчащие гены начинают проявлять скрытую информацию, что может вести к нарушению нормальной работы ткани, органа, формированию заболеваний, ускорению процесса старения организма в целом и его преждевременной смерти. Сиртуины выполняют в организме еще одну важнейшую функцию - контролируют процесс репарации нарушений ДНК. Поскольку с возрастом количество подобных нарушений в организме возрастает, эффективность сиртуинов как контролеров экспрессии молчащих генов снижается [ 71].

       В настоящее время идентифицированы  семь представителей семейства сиртуинов (SIRT1- SIRT7). Наиболее интересным является  SIRT1,  регулирующий  такие клеточные процессы, как пролиферация, дифференцировка и апоптоз   и в результате   способствующий замедлению процессов старения на фоне различных стрессирующих воздействий за счет увеличения количества клеточных делений и оптимизации функции  клеток.     Выявлена  способность SIRT1  регулировать углеводный  и липидный обмен,    препятствовать  развитию болезней сердца, сосудов, нервной системы, почек, рака, воспалительных заболеваний  [ 21, 25, 33, 44, 51 ].     Важнейшим эффектом сиртуинов является их свойство  регулировать энергетический гомеостаз. Они воздействуют на фермент аденозинмонофосфат (АМФ)-активируемую протеинкиназу (англ: AMPK), которая является внутреклеточным сенсором энергетического статуса клетки и служит ключевым регулятором ее выживания или смерти в ответ на патологический,  в том  окислительный стресс [ 30 ].  Сиртуины способны также  повышать содержания митохондрий, в частности,  в эндотелии сосудов [17 ].     

        В целом, в  настоящее время эти регуляторные белки  рассматриваются в качестве важнейшего элемента системы контроля за процессом старения [26 ].  Крайне важен их эффект для клеток кожи, поскольку процессы старения на фоне стрессирующеих воздействий УФ облучения (фотостарения)  и других негативных факторов внешней среды (тяжелые металлы, табачный дым) протекают чрезвычайно  интенсивно. Исследования на обезьянах показали, что    именно в фибробластах кожи в первую очередь накапливаются признаки старения, судя по изменениям хроматина:  в мышечной ткани даже у пожилых животных подобных изменений практически не наблюдалось    [  38 ]. В клетках кожи SIRT1 регулирует продукцию IL-22, играющего важнейшую  патогенетическую роль в развитии псориаза, где этот цитокин  отвечает за пролиферацию и дифференцировку кератиноцитов и является индуктором молекул воспаления  [ 55 ].

     Надежды, что  введение в организм сиртуинов либо их стимуляторов способно затормозить процесс старения, оказались оправданными. Изучение с этой целью самых различных соединений показало, что одним из наиболее эффективных является Р   [ 9 ]. Применение этого соединения позволило  существенно продлить жизнь  вначале культуре дрожжей, а в дальнейшим и животным. В экспериментах на мышах, находящихся на  гиперкалорийной диете и страдающих  метаболическими расстройствами и ожирением, применение Р    весьма существенно, на 24-46%, продлило им жизнь  

        Исследования показали, что Р способен предотвращать процессы старения кожи.  В 2001 г. был зарегистрирован патент на применение этого соединения в косметических средствах с эффектом anti-age.  Авторы патента, базируясь на результатах экспериментов in vitro, позиционировали Р как средство для ингибиции синтеза меланина, снижения раздражения, подавления пролиферации и стимуляции дифференцировки кератиноцитов, а также как  фитоэстроген, эффективный  для предотвращения образования морщин, предупреждения  сухости и шелушения кожи, профилактики ее фотостарения, улучшения показателей эластичности, гибкости, румянца, блеска и упругости [ 15].       

     В дальнейшем, в ходе  более углубленных исследований по изучению защитного эффекта Р по отношению к  кератиноцитам кожи человека, а также  фибробластам и дендритным клеткам на фоне УФ-облучения и воздействия перекисных  радикалов было показано, что соединение способствует повышению уровня   SIRT1, что приводит к  восстановлению нарушений регуляции процессов пролиферации, дифференцировки и апоптоза клеток, и, в конечном итоге, замедлению    старения кожи    [ 4, 10, 11 ]. Показано, что Р непосредственно регулирует энергетический гомеостаз,  защищая  мРНК митохондрий от разрушения в процессе окислительного стресса, а также повышая их количество  [22, 57].  При  введении Р в состав anti-age косметики  он обладает более высокой антиоксидантной активностью, чем другие применяемые   для этой цели соединения  [7]. 

    В ходе исследований по оценке биодоступности Р при топическом применении композиций с этим соединением было показано, что наибольший трансдермальный эффект проявляют   насыщенные водные буферные растворы с рН 6 и 8, меньшие эффекты - водные растворы с рН 9,9 и 10,8 и 10%  раствор Р в глицерине. Наименьшая активность выявлена  при использовании раствора Р в соевом масле.   Авторы обнаружили линейную зависимость между коэффициентом  проницаемости  и накоплением соединения в коже. Основным барьером для проникновения Р в жизнеспособной коже является граница эпидермис/дерма и роговой слой.  При изучении  гидрогельных систем в качестве  носителей  Р было показано, что основным фактором, определяющим проникновение и накопление Р, является   вязкость системы, но не  полярность гидрогелей.    Производное Р - пицетаннол (Piceatannol) с высокой фармакологической активностью, показало способность проникать в кожу, в 11,6 раз меньшую, чем Р.  Авторы исследования делают вывод, что  гидрогели   Р безопасны, не вызывают повреждений  рогового  слоя и эритемы кожи и полагают, что  доставка Р через кожу является перспективным путем для достижения его космецевтического  эффекта [ 35].

      Эффективные дозы Р  в кремах были обоснованы в диапазоне 0.00002 - 10 об % [ 15 ].  На модели  изолированных клеток эндотелия сосудов человека   ex vivo Р проявлял активность при его содержании в среде в диапазоне  доз   0,1-100 микромоль/л (0,028-22,8 мг/л) [ 50 ]. 

         Заключение

       Таким образом, красное вино является источником значительного количества фитохимических соединений, перспективных для применения в составе anti-age косметики в качестве компонентов, обладающих антиоксидантной активностью, предупреждающих развитие опухолевых заболеваний, улучшающих метаболизм и микроциркуляцию, а также непосредственно влияющих на процессы естественного и ускоренного старения. Наличие выраженной антиоксидантных и антимикробных свойств компонентов напитка позволяет их рассматривать также как элемент «самосохраняющейся косметики», производимой без введения в ее состав избытка консервирующих синтетических соединений.

Литература

1.     Мальцева В.В., Болдырев А.А. Почему кожа - зеркало нашего здоровья? / Косметика и медицина, 2008. - № 4. -С.4-9.

2.     Пучкова Т.В. Космецевтика / М., Косметикаи медицина, 2010 - ...с.

3.     Ariga T.   The antioxidative function, preventive action on disease and utilization of proanthocyanidins / BioFactors, 2008. - V.21 (1-4). - P. 197 - 201.

4.     Aziz MH, Afaq F, Ahmad N. Prevention of ultraviolet-B radiation damage by resveratrol in mouse skin is mediated via modulation in surviving / Photochem Photobiol, 2005. - V. 81 (1). - P.25-31.

5.     Bagchi D., Das D.K., Tosaki A. et al.   Benefits of resveratrol in women's health / Drugs under experimental and clinical reseach, 2001, #.5-6: 233-248. 

6.     Barringer T.A., Hatcher L.,  Sasser H.C. Potential benefits on impairment of endothelial function after a high-fat meal of 4 weeks of flavonoid supplementation / eCAM Advance Access published online on July 3, 2008.

7.     Baxter RA. Anti-aging properties of resveratrol: review and report of a potent new antioxidant skin care formulation / J Cosmet Dermatol. 2008. - V.7(1). - P.2-7.

8.     Bedi M.K., Shenefelt P.D. Herbal Therapy in Dermatology / Arch Dermatol, 2002. - V.138. - P.232-242.

9.     Borra M.T.,  Smith B.C.,  Denu J.M.  Mechanism of Human SIRT1 Activation by Resveratrol / J. Biol. Chem., 2005. - V. 280. - P. 17187-17195.

10.                       Cao C., Lu S., Kivlin R. et al.  AMP-activated protein kinase contributes to UV- and H2O2-induced apoptosis in human skin keratinocytes / J Biol Chem,  2008. - V. 24 (43). - P.28897-28908.

11.                       Cao C,, Lu S,, Jiang Q. et al.   EGFR activation confers protections against UV-induced apoptosis in cultured mouse skin dendritic cells /  Cell Signal,  2008. - V.20 (10). - P.1830-1838.

12.                       Cavallo P., Proto M.C.,  Patruno C. et al. The first cosmetic treatise of history. A female point of view / Intern J Cosmetic Sc, 2008. - V. 30 (2). - P. 79-86.

13.                       Celia M., Hughes B., Williams G.M. et al. Food intake, dietary patterns, and actinic keratoses of the skin: a longitudinal study / Am J Clin Nutr, 2009. - V. 89. - P. 1246-1255.

14.                       Clifford J.L.,  DiGiovann J.  The Promise of Natural Products for Blocking Early Events in Skin Carcinogenesis / Cancer Prev Res,  2010. -  V.3. - P. 132-135.

15.                       Cosmetic compositions containing resveratrol / US Patent # 6270780,  2001.

16.                        Criqui M.H.,   Ringel BL. Does diet or alcohol explain the French paradox? / Lancet, 1994. - V.344. - P.1719-1723.

17.                       Csiszar A., Labinskyy N., Pinto J.T. et  al. /  Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2009. - V. 297. - P. H13 - H20.

18.                       Dell'Agli M.,  Buscialà A.,  Bosisio E. Vascular effects of wine polyphenols / Cardiovasc Res, 2004. - V. 63(4). - P.593-602.

19.                       Díaz-Rubio M.E,  Saura-Calixto F. Dietary Fiber in Wine / Am. J. Enol. Vitic. 2006. -  V.57 (1). - P.69-72.

20.                        Elkind M.S.V., Sciacca R.,   Boden-Albala  B. et al. Moderate Alcohol Consumption Reduces Risk of Ischemic Stroke / Stroke. 2006. - V. 37. - P. 13-16.

21.                       Engel N.,  Mahlknecht U.  Aging and anti-aging: unexpected side effects of everyday medication through sirtuin1 modulation /
Int J Mol Med, 2008. - V. 21(2).- P. 223-232.  

22.                       Fontana L.,  Partridge L.,  Longo V.D. Extending Healthy Life Span-From Yeast to Humans / Science,  2010. - V.328 (5976). - P. 321-326.

23.                        Frankel E. N., Waterhouse A. L., Teissedre P. L. Principal phenolic phytochemicals in selected California wines and their antioxidant activity in inhibiting oxidation of human low-density lipoproteins / J. Agric. Food Chem,  1995. - V.43. - P.890-894.

24.                        Gehm BD, McAndrews JM, Chien PY, Jameson JL. Resveratrol, a polyphenolic compound found in grapes and wine, is an agonist for the estrogen receptor / Proc Natl Acad Sci USA, 1997. - V. 94. - P.14138-14143.

25.                       Ghosh H.S. The anti-aging, metabolism potential of SIRT1 /  Curr Opin Investig Drugs,  2008. - V. 9(10). - P.1095-102.

26.                       Greer E.L.,  Brunet A. Signaling networks in aging / J Cell Sc., 2008. - V. 121. - P. 407-412

27.                       Gronbaek M., Deis A., Sorensen T.I.A. et al.  Mortality associated with moderate intakes of wine, beer, or spirits / BMJ, 1995. - #310. - P.1165-1169,

28.                       Gronbaek M., Becker U., Johansen D. et al.  Type of alcohol consumed and mortality from all causes, coronary heart disease, and cancer / Ann Intern Med, 2000. - #133.  P. 411-419.

29.                       Halvorsen B.L.,  Carlsen M.H., Phillips K.M. et al. Content of redox-active compounds (ie, antioxidants) in foods consumed in the United States / Am J Clin Nutr, 2006. - V. 84 (1). - P. 95-135.

30.                       Hayashi T., Hirshman M.F., Fujii N. et al.   Metabolic stress and altered glucose transport: activation of AMP-activated protein kinase as a unifying coupling mechanism / Diabetes, 2000. - V. 49. - P. 527-531.

31.                       Harbertson J.F.,  Lazarus S.A.,  Schmitz H.H.   Procyanidin content and variation in some commonly consumed foods / J Nutr,  2000. - V.130. -  P. 2086S-2092S.

32.                       Harbertson J.F.,  Hodgins R.E., Thurston L.N. et al. Variability of Tannin Concentration in Red Wines / Am. J. Enol. Vitic., 2008. - V. 59 (2). - P.210-214.

33.                       Hou X, Xu S, Maitland-Toolan K.A. et al.,   SIRT1 regulates hepatocyte lipid metabolism through activating AMP-activated protein kinase / J Biol Chem, 2008. - V.283. - P.20015-20026

34.                       Huang P-H., Chen Y-H., Tsai H-Y. et al. Intake of red wine increases the number and functional capacity of circulating endothelial progenitor cells by enhancing nitric oxide bioavailability / Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 2010. - V.30. - P.869-871.

35.                       Hung C.F., Lin Y.K., Huang Z.R., Fang J.Y.  Delivery of resveratrol, a red wine polyphenol, from solutions and hydrogels via the skin / Cancer Prev Res,  2010. -   V. 3(2). - P.170-178.

36.                        Iijima K., Yoshizumi M.,  Hashimoto M. et al. Red wine polyphenols inhibit proliferation of vascular smooth muscle cells and downregulate expression of cyclin A gene / Circulation. 2000. - V.101. - P.805-811.

37.                       Jang M., Cai L., Udeani G.O. et al. Cancer chemopreventive activity of resveratrol, a natural product derived from grapes / Science, 1997. - V. 275  (5297). - P. 218-220.

38.                       Jeyapalan J.C.,  Ferreira M.,  Sedivya  J.M.,  Herbig U.  Accumulation of senescent cells in mitotic tissue of aging primates  / Mechanisms of Ageing and Development, 2007. - V.128 (1). - P.36-44.

39.                       Jung S.K., Lee K.W.,  Byun S. et al.  Myricetin Suppresses UVB-Induced Skin Cancer by Targeting Fyn / Cancer Res, 2008. - # 68. - P. 6021-6024.

40.                       Katiyar S.K.,  van Steeg H,  Sharma S.D. Dietary grape seed proanthocyanidins induce rapid repair of DNA damage via nucleotide excision repair genes in preventing UV-induced immunosuppression / Cancer Res,  2010. - V. 70. - P. 1875-1880.

41.                       Khanna S, Venojarvi M, Roy S. et al.  Dermal wound healing properties of redox-active grape seed proanthocyanidins / Pharm Res. 2009. - V.26(1). - P.211-217.

42.                       Kowalczyk M.C.,  Kowalczyk P.,  Tolstykh O. et al. Synergistic Effects of Combined Phytochemicals and Skin Cancer Prevention in SENCAR Mice / Cancer Prev Res February, 2010. - V. 3. - P.170-178.   

43.                       Lamy S.,  Blanchette M.,  Michaud-Levesque J. Et al. Delphinidin, a dietary anthocyanidin, inhibits vascular endothelial growth factor receptor-2 phosphorylation / Carcinogenesis, 2006. - V.27 (5). - P. 989-996.

44.                       Langley E., Pearson M., Faretta M. et al.   Human SIR2 deacetylates p53 and antagonizes PML/p53-induced cellular senescence / EMBO J, 2002. - V.21.-  P.2383-2396.

45.                       Leonard S.S, Xia C., Jiang B.H. et al.  Resveratrol scavenges reactive oxygen species and effects radical-induced cellular responses / Biochem Biophys Res Commun, 2003. - V.309. - P. 1017-1026.

46.                       McGoverna P.E., Mirzoian A., Halla G.R.  Ancient Egyptian herbal wines / PNAS, -   2009. - V. 106 (18). - P.7361-7366.

47.                       Mantena S.K.,  Katiyar S.K. Grape seed proanthocyanidins inhibit UV radiation-induced oxidative stress and activation of MAPK and NF-B signaling in human epidermal keratinocytes / AACR Meeting Abstracts,   2006. - # 536.

48.                       Mukamal KJ, Conigrave KM, Mittleman MA et al.  Roles of drinking pattern and type of alcohol consumed in coronary heart disease in men / N Engl J Med, 2003. - V.348. - P.109-118.

49.                       Nassiri-Asl M., Hosseinzadeh H.   Review of the pharmacological effects of Vitis vinifera (Grape) and its bioactive compounds / Phytotherapr Res, 2009. - V. 13 (9). - P. 1197 - 1204.

50.                       Opie L.H., Lecour  S. The red wine hypothesis: from concepts to protective signalling molecules / European Heart Journal, 2007. -V. 28(14).- P.1683-1693.

51.                       Ota H, Akishita M, Eto M.  et al.   Sirt1 modulates premature senescence-like phenotype in human endothelial cells / J Mol Cell Cardiol, 2007. -  V. 43(5). - P.571-579

52.                       Peters R., Peters J., Warner J.,  Beckett N.,  Bulpitt C. Alcohol, dementia and cognitive decline in the elderly: a systematic review / Age Ageing,  2008. - V.37. - P.505 - 512.

53.                       Renaud S.,   De Lorgeril M. Wine, alcohol, platelets, and the French paradox for coronary heart disease / Lancet, 1992. - #339. - P.1523-1526.

54.                       Scalbert A., Williamson G.  Dietary Intake and Bioavailability of Polyphenols / J Nutrition, 2000. - # 130. - P. 2073S-2085S.

55.                       Sestito R.,  Madonna S.,  Scarponi C. et al. STAT3-dependent effects of IL-22 in human keratinocytes are counterregulated by sirtuin 1 through a direct inhibition of STAT3 acetylation / The FASEB J, 2011. - V. 25 (3). - P. 916-927.

56.                       Sharma S.D., Meeran S.M., Katiyar  S.K. Dietary grape seed proanthocyanidins inhibit UVB-induced oxidative stress and activation of mitogen-activated protein kinases and nuclear factor-κB signaling in in vivo SKH-1 hairless mice / Mol Cancer Ther, 2007. - V. 6(3). - P.995-1005.

57.                       Shin S.M., Cho IJ., Kim S.G. Resveratrol protects mitochondria against oxidative stress through AMPK-mediated GSK3{beta} inhibition downstream of poly(ADP-ribose)polymerase-LKB1 pathway / Mol. Pharmacol, 2009. - V.76. - P.884-895.

58.                       St Leger AS, Cochrane AL,  Moore F. Factors associated with cardiac mortality in developed countries with particular reference to the consumption of wine / Lancet, 1979. - V. 1. - P.1017-1020.     

59.                       Sutcliffe S., Giovannucci E.,  Leitzmann M.F. et al. Red wine consumption and risk of prostate cancer / Proc Amer Assoc Cancer Res, 2006. - V. 47. -    Abstract #2003.

60.                       Takahashi T., Kamiya T., Hasegawa A.,  Yokoo, Y. Procyanidin oligomers selectively and intensively promote proliferation of mouse hair epithelial cells in vitro and activate hair follicle growth in vivo / J. Invest. Dermatol, 1999. - V.112. - P. 310-316.

61.                       Takahashi T., Kamimura A.,  Kagoura M. et al. Investigation of the topical application of procyanidin oligomers from apples to identify their potential use as a hair-growing agent / J Cosmetic Dermatol, 2005. - V 4 (4). - P. 245-249.

1. Tang L., Sundberg J.P., Lui H.,  Shapiro J. Old wine in new bottles: reviving old therapies for alopecia areata using rodent models / J. Invest. Dermatol. Symp. Proc,  2003. - V. 8. - P. 212-216.
2. USDA Database for the Flavonoid Content of Selected Foods; release 2.1.2007 http://www.ars.usda.gov/nutrientdata http://www.ars.usda.gov/nutrientdata.
3. USDA Database for the Proanthocyanidin Content in Selected Foods, 2004 http://www.nal.usda.gov/fnic/foodcomp.
4. Vaid M.,  Sharma S.D.,  Katiyar S.K. Proanthocyanidins inhibit photocarcinogenesis through enhancement of DNA repair and xeroderma pigmentosum group A-dependent mechanism / Cancer Prev Res, 2010. -  V. 3 (12). - P.1621-1629.
5. Vaid M.,  Singh T., Li A. et al. Proanthocyanidins inhibit UV-induced immunosuppression through IL-12-dependent stimulation of CD8+ effector T cells and inactivation of CD4+ T cells / Cancer Prev Res, 2011. - V. 4(2). - P. 238-247.
6. Varvaresou A.,  Papageorgiou S.,  Tsirivas E. et al.  Self-preserving cosmetics / Intern J Cosmetic Sc, 2009. - V. 31 (3). - P.163-175.
7. Viña J., Borrás C.,  Gambini J. et al. Why females live longer than males: control of longevity by sex hormones / Sci. Aging Knowl. Environ., 2005. - V. 23. -  P.17.
8. Wang Y., Lee K.W.,    Chan F.L.  et al.   The red wine polyphenol resveratrol displays bilevel inhibition on aromatase in breast cancer cells / Toxicological Sc, 2006. - V. 92(1). - P.71-77.
9. Waterhouse A.L.  Wine phenolics / AnnNY Acad Sci, 2002. - V.957. - P.21-36.
10. Yamamoto H., Schoonjas K., Auwerx J. Sirtuin functions in health and disease. Minireview / Molecr Endocrin, 2007. - V.21 (8). - P. 1745-1755.
11. Zoechling A.,  Reiter E.,  Eder R. The flavonoid kaempferol is responsible for the majority of estrogenic activity in red wine / Am. J. Enol. Vitic, 2009. - V.  60 (2). - P.223-232.